Artık turistik bir mekan olan Alcatraz’da, sıradan bir gezi sırasında, küçük bir kız çocuğu hücrelerden birinde bir adam bulur. Bu esrarengiz adamın ortaya çıkmasından kısa bir süre sonra bir cinayet işlenir. 1963 yılında Alcatraz hapishanesinin yardımcı müdürlüğünü yapan E.B. Tiller öldürülmüştür. Olay yerine gelen dedektif Rebecca Madsen, olay yerini incelerken Emerson Hauser isimli gizemli bir adam tarafından oradan uzaklaştırılır. Rebecca, cinayet mahalinden gizlice aldığı resimle orayı terk etmek durumunda kalır. Bu resimden aldığı parmak izini araştırmaya başlar ve bulduğu sonuç onu şok eder. Parmak izleri, 30 yıl önce ölmüş olması gereken eski bir Alcatraz mahkumuna aittir.  Yaptığı araştırmalar onu, Alcatraz mahkumları ile ilgili kitap yazan Dr. Diego Soto’ya yönlendirir.

İkili, parçaları birleştirip olaydaki gizemi çözmeye çalışırken, bir yandan da arkasında cesetler bırakan eski mahkum, Jack Sylvane’i yakalamaya çalışırlar. Zaman ilerledikçe, Hauser’ın, Alcatraz Hapishanesi’nin geçmişini bildiğini ve mahkumların peşinde olduğunu anlayan Rebecca ve Diego, bu açıklanamayan olayın sadece başlangıç olduğunu anlarlar. Emerson Hauser ise günün sonunda onları ekibine dahil etmek zorunda kalır. Tıpkı Fringe’te olduğu gibi, “çok gizli” vakalara bakan özel ekip tamamlanmış olur. Artık her bölüm yakalanacak bir mahkum ve çözülmesi gereken bir gizem vardır. 50 yıl önce bir anda ortadan kayboldan mahkumlar bu süre içerisinde neredeydiler ve 50 yıl sonra nasıl ve neden hiç yaşlanmamış olarak geri döndüler?